
作者:廖艺璇 郭岩斐
单位:北京医院呼吸与危重症医学科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究所,北京 100730
通信作者:郭岩斐,Email:yanfeiguo2003@126.com
引用本文:廖艺璇,郭岩斐.《全球慢性阻塞性肺疾病诊断、管理及预防策略(2026版)》解读:生物制剂治疗[J].国际呼吸杂志,2026,46(3):196-201.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20260113-00017.
【摘要】慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺病)是一种常见的慢性气道炎症性疾病,其临床表现、病理生理机制和治疗反应具有多样性。20%~40%的慢阻肺病患者表现为以嗜酸性粒细胞增多为特征的2型炎症内型,部分靶向2型炎症内型的生物制剂也取得明确的阳性结果。《全球慢性阻塞性肺疾病诊断、管理及预防策略(2026版)》在慢阻肺病随访药物管理的急性加重路径新增了生物制剂治疗方案,并新增了生物制剂治疗证据图,旨在为慢阻肺病精准治疗提供清晰的决策工具。本文就慢阻肺病患者2型炎症及生物制剂治疗的研究进展进行解读,以期为慢阻肺病的精准个体化治疗提供参考。
【关键词】肺疾病,慢性阻塞性;2型炎症;肺嗜酸性粒细胞增多;靶向生物制剂
基金项目:首都卫生发展科研专项(2024-2-4057)
慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺病)是全球范围内发病率高、病死率高的慢性呼吸系统疾病。慢阻肺病患者的气道、肺实质和肺血管中存在慢性炎症,以及由于反复损伤和修复而导致的结构改变[1]。有关炎症反应的观点在历年全球慢性阻塞性肺疾病创议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)报告中有所更新,从强调“中性粒细胞为主的炎症”演变为逐渐关注“2型炎症”。自《全球慢性阻塞性肺疾病诊断、管理及预防策略(2001版)》(GOLD 2001报告)开始提出巨噬细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞为慢阻肺病相关炎症细胞,活化的炎症细胞释放多种炎症介质(包括白三烯B4、IL-8、肿瘤坏死因子α等)破坏肺组织结构或引发持续性中性粒细胞炎症反应。GOLD 2017报告首次提出部分患者嗜酸性粒细胞(eosinophil,EOS)、Th2或2型固有淋巴样细胞增加,但未明确提出“2型炎症”的概念。GOLD 2022报告首次提出“2型炎症”的概念,并将其与血EOS关联,在此基础上GOLD 2024报告进一步更新了相关描述。伴2型炎症特征的慢阻肺病占20%~40%,以外周血EOS及气道EOS增多为标志[2]。研究显示,伴2型炎症特征的慢阻肺病患者肺功能下降速度更快,急性加重和再入院风险更高[3-5]。真实世界研究发现,即使在最佳且充分的含吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid,ICS)三联治疗情况下,仍有30%~50%的慢阻肺病患者发生中/重度急性加重且呼吸困难缓解不理想,说明临床上仍有未被满足的需求[6]。
从2017年开始,针对2型炎症的生物制剂开始在这一内型的慢阻肺病患者中开展临床试验,但均未达到临床疗效的终点。2023年、2024年在The New England Journal of Medicine发表的BOREAS和NOTUS研究接连证实IL-4受体α抗体度普利尤单抗在急性加重高风险且伴外周血EOS增多的慢阻肺病患者中可使中/重度急性加重年发生率分别降低30%、34%[7-8]。因此,GOLD 2025报告首次将生物制剂即度普利尤单抗纳入慢阻肺病急性加重随访路径中的推荐药物。2025年,在The New England Journal of Medicine发表的MATINEE研究证实IL-5抗体美泊利珠单抗在EOS表型的慢阻肺病患者中可降低中/重度急性加重年发生率21%[9]。基于此,GOLD 2026报告在该路径新增了美泊利珠单抗,同时新增了以上2种生物制剂的治疗数据汇总图[1]。综上所述,深入理解气道2型炎症及相关靶向生物制剂,有助于临床医生实现慢阻肺病治疗的精准化与个体化。本文就气道2型炎症与靶向生物制剂在慢阻肺病中的进展进行解读。
1 气道2型炎症
2型免疫应答失衡会导致一系列由Th2、2型固有淋巴样细胞、预警素[如IL-25、IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)]及细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-13等)为主驱动的炎症反应,被称作2型炎症。当慢阻肺病患者接触了不同环境中的危险因素如卷烟烟雾、空气污染物、微生物感染及氧化应激等,可导致气道上皮细胞受损,释放预警素IL-25、IL-33和TSLP[10]。预警素一方面可直接激活2型固有淋巴样细胞,另一方面通过树突状细胞促进Th0分化成Th2[11]。同时部分危险因素也可触发树突状细胞等抗原提呈细胞加工、提呈抗原,使Th0分化为Th2[12]。Th2迁移至上皮及上皮下层,与2型固有淋巴样细胞一起释放多种2型细胞因子如IL-4、IL-5、IL-13等[10]。IL-4、IL-5和IL-13在慢阻肺病2型炎症中发挥着核心作用,既有独特机制,也可相互协同,共同促进炎症反应。IL-4是2型炎症的上游细胞因子,可促进Th0分化为Th2,进而产生IL-4、IL-13和IL-5,由此形成正反馈循环[13]。IL-4联合IL-13促进M2巨噬细胞极化产生基质金属蛋白酶,从而诱导气道重塑和肺泡壁破坏。此外,IL-4和IL-13也可协同诱导B淋巴细胞类别转化和免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)E产生,促使肥大细胞脱颗粒,释放组胺、前列腺素D2、白三烯等,导致气道高反应性、组织重构、黏液生成及急/慢性炎症反应[13]。IL-5是EOS的主要生长因子,通过与EOS表面的IL-5受体结合诱导骨髓中的EOS活化,促进其从骨髓中迁移至循环系统[14]。在IL-4、IL-5、IL-13及EOS趋化因子的共同作用下,EOS通过循环系统迁移至肺组织,一旦进入肺组织,EOS可通过脱颗粒释放过氧化物酶、主要碱性蛋白、EOS阳离子蛋白、白三烯等炎症介质,加重气道上皮损伤和放大炎症反应[15]。2型炎症细胞和因子引起的病理生理变化,如屏障功能受损、杯状细胞增生和黏液高分泌、气道重塑、肺泡破坏和肺气肿等,最终将表现为慢阻肺病患者持续性症状(呼吸困难、咳嗽、咳痰)、进行性肺功能下降和急性加重。
在伴有2型炎症的慢阻肺病患者中,IL-4、IL-5、IL-13、EOS、EOS趋化因子3、IgE、呼出气一氧化氮、类花生酸、EOS过氧化物酶和EOS源性神经毒素等标志物水平升高[16-18]。EOS计数是识别慢阻肺病患者炎症特征的常用生物标志物[1]。虽然血液与肺或气道的2型炎症生物标志物之间并不严格一致,但研究发现慢阻肺病患者血EOS升高与肺部EOS升高及2型炎症标志物高表达相关[19]。因此,自GOLD 2017报告起逐渐明确基于血EOS的慢阻肺病精准评估和治疗推荐。目前高EOS的临界值尚未形成定论,研究多以血EOS≥300个/μl、血EOS≥2%和(或)痰EOS≥3%为2型炎症特征。
2 2型炎症的靶向治疗
目前慢阻肺病患者最高标准吸入方案为三联治疗。三联治疗能缓解慢阻肺病患者症状,降低急性加重发生率及改善肺功能。然而,仍有相当比例的患者在ICS治疗后发生中度或重度急性加重。除ICS外,阿奇霉素和磷酸二酯酶4抑制剂罗氟司特可用于减少急性加重,但其因胃肠道不良反应及耐药风险应用受限。因此,在GOLD 2026报告新提出的“无急性加重”的低疾病活动状态方面,仍存在显著的未满足需求,尤其是在针对炎症内型的精准治疗领域。随着对2型炎症内型作用机制的深入了解,其靶向治疗方案也成为了研究热点。目前阻断IL-4和IL-13的度普利尤单抗已在中国、美国及欧盟获批慢阻肺病适应证,阻断IL-5的美泊利珠单抗已在中国和美国获批慢阻肺病适应证。还有其他新型候选药物如靶向IL-5受体的本瑞利珠单抗,靶向IL-33的Itepekimab、Tozorakimab和Astgolimab,靶向TSLP的特泽鲁单抗等。
2.1 抗IL-4和IL-13生物制剂
度普利尤单抗是一种全人源单克隆抗体,靶向IL-4和IL-13的共享受体亚基IL-4受体α,抑制IL-4和IL-13通路信号传导[20]。2项Ⅲ期、全球多中心、双盲、随机对照的临床研究BOREAS(n=939)和NOTUS(n=935)证实,度普利尤单抗在经三联治疗(若存在ICS禁忌则为双联支气管扩张剂治疗)的急性加重高风险且筛选期血EOS≥300个/μl的慢阻肺病患者中,能够显著降低急性加重发生率,改善肺功能,提升生活质量[7-8]。针对这2项研究的汇总分析显示[21],在该类患者中度普利尤单抗组中/重度急性加重年发生率为0.794次/年,显著低于安慰剂组(1.156次/年),降低中/重度急性加重发生率31%。第12周时,度普利尤单抗组患者第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)较基线提升147 ml,高于安慰剂组(64 ml),这一差异持续到第52周。第52周时,度普利尤单抗组的圣乔治呼吸问卷评分、慢阻肺病呼吸系统症状评分均下降。在一项为期7年的真实世界队列研究中发现,与含长效β2受体激动剂(long-acting beta2-agonists,LABA)吸入治疗方案相比,度普利尤单抗可显著降低慢阻肺病患者全因死亡率47%,减少急诊就诊发生率22%,以及降低急性加重发生率41%[22]。度普利尤单抗对临床实践变革具有重要价值,其在国内的应用将会提供更多在真实世界中的疗效数据。
2.2 抗IL-5生物制剂
美泊利珠单抗是抗IL-5的人源化IgG1单克隆抗体,通过与IL-5结合阻断其与EOS表面的IL-5受体复合物相互作用,进而抑制IL-5生物活性[23]。GOLD 2026报告引用3项Ⅲ期、双盲、随机、安慰剂对照试验,评估美泊利珠单抗对接受LABA+长效抗胆碱能药物(long-acting muscarinic antagonists,LAMA)+ICS三联吸入治疗仍有中/重度急性加重的慢阻肺病患者(≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重)的疗效。其中METREO研究(n=674)显示不同剂量(100 mg/300 mg)的美泊利珠单抗较安慰剂未能降低中/重度急性加重年发生率,而METREX研究(n=836)显示在血EOS升高的亚组(入组时血EOS≥150个/μl或过去1年内血EOS≥300个/μl)中100 mg美泊利珠单抗可降低中/重度急性加重年发生率18%[24]。MATINEE研究(n=804)显示,在三联治疗后的急性加重高风险且血EOS升高(筛选期血EOS≥300个/μl,且筛选前1年内血EOS≥150个/µl或随机化分组前14~21 d血EOS≥150个/µl)的患者中,第104周时美泊利珠单抗组中/重度急性加重年发生率为0.80次/年,低于安慰剂组(1.01次/年),美泊利珠单抗显著降低中/重度急性加重发生率21%,并减少导致急诊就诊和(或)住院的急性加重发生率35%[9]。
本瑞利珠单抗为靶向IL-5受体α的人源化IgG1单克隆抗体,直接与EOS和嗜碱性粒细胞上的IL-5受体α结合,阻断IL-5信号通路传导,同时还可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用减少EOS[25]。在2项Ⅲ期研究GALATHEA(n=1 044)、TERRANOVA(n=1 392)中,对于有中/重度急性加重史和血EOS≥220个/μl的中度至极重度慢阻肺病患者,本瑞利珠单抗相较于安慰剂未能减少急性加重年发生率[26]。有趣的是,2项研究均发现血EOS存在中等程度的减少[26]。随后在2项研究的事后分析中发现,基线血EOS≥220个/μl、反复急性加重发作≥3次/年且已接受三联治疗的亚组患者,接受100 mg本瑞利珠单抗治疗后相较于安慰剂显著降低急性加重发生率[27]。
2.3 抗IL-33生物制剂
目前该通路上在研的生物制剂有直接靶向IL-33的Itepekimab和Tozorakimab,及靶向IL-33跨膜受体致癌抑制因子2的Astegolimab[28]。在Itepekimab的一项Ⅱa期研究中,其未显著降低中/重度慢阻肺病患者急性加重发生率,不过亚组分析显示在既往吸烟者中Itepekimab相较于安慰剂能够显著降低中/重度急性加重发生率42%,同时可提升FEV1[29]。一项Ⅱ期研究FRONTIER-4结果显示,对于中/重度慢阻肺病患者,Tozorakimab治疗12周FEV1自基线变化的数值与安慰剂比较差异无统计学意义,未达到主要终点[30]。针对Tozorakimab的多项Ⅲ期研究正在开展,研究聚焦于急性加重高风险且为既往吸烟者的慢阻肺病患者[28]。一项Ⅱ期研究COPD-ST2OP显示,与安慰剂相比,Astegolimab未降低中度至极重度慢阻肺病患者48周时的急性加重发生率[31]。
2.4 靶向非2型炎症生物制剂
尽管慢阻肺病的主要炎症通路以中性粒细胞为主,但针对中性粒细胞炎症的靶向生物制剂的试验结果并不令人满意。ABX-IL8(抗IL-8抗体)短期改善慢阻肺病患者的呼吸困难,但肺功能、生活质量和6分钟步行距离均未改善[32]。Infliximab(肿瘤坏死因子α抑制剂)未改善慢阻肺病患者炎症状态、肺功能、生活质量及急性加重发生率[33-35]。虽然没有统计学意义,但在Infliximab治疗的受试者中观察到更多的癌症和肺炎病例[35]。MK-7123(抗CXCR2抗体)改善慢阻肺病患者吸入支气管扩张剂后的FEV1,但急性加重率及生活质量相较安慰剂均无显著改善,且导致外周血中性粒细胞减少,可能增加感染风险[36]。MEDI8968(抗IL-1受体1抗体)、CNTO6785(抗IL-17A抗体)未改善慢阻肺病患者急性加重率、肺功能及生活质量[37-38]。靶向非2型炎症通路的药物未能证明在慢阻肺病中的临床疗效,可能是由于研究样本量小、早期探索性研究设计及缺乏生物标志物分层等因素[39]。另外,慢阻肺病的炎症机制复杂,单一炎症因子的阻断往往难以覆盖疾病的多样化病理过程,这也可能是相关生物制剂疗效不佳的重要原因。
3 总结
伴有2型炎症特征的慢阻肺病患者在传统三联吸入治疗基础上仍存在急性加重风险,提示当前治疗策略在部分患者中疗效不足。现有证据显示,度普利尤单抗通过阻断IL-4/IL-13信号通路,在血EOS升高的急性加重高风险患者中显著降低急性加重发生率,并改善肺功能和生活质量;美泊利珠单抗靶向IL-5通路,在类似人群中亦显示降低急性加重风险的作用,但对肺功能改善有限。这些结果提示,靶向2型炎症的生物制剂在ICS三联治疗仍无法控制疾病活动的患者中具有明确临床价值。GOLD 2026报告指出在随访药物管理中,对于使用LABA+LAMA+ICS治疗仍出现急性加重且血EOS≥300个/μl的患者,可考虑加用度普利尤单抗(适用于慢性支气管炎)或美泊利珠单抗(无论是否伴有慢性支气管炎)。GOLD 2026报告将生物制剂纳入急性加重随访路径,标志着慢阻肺病管理进入精准治疗的新阶段。充分识别炎症内型,尤其是血EOS升高的患者,对于优化治疗方案具有重要意义。然而,血EOS作为筛选指标仍存在局限:其稳定性受多种因素影响,分类标准尚未统一,且与气道2型炎症标志物并非完全一致。此外,血EOS预测急性加重及指导靶向治疗的阈值仍需进一步明确。未来研究应聚焦于:
(1)优化炎症内型识别策略,探索更具临床适用性的生物标志物;
(2)评估新型靶点药物(如IL-33、TSLP)在慢阻肺病中的疗效;
(3)结合人工智能和多组学技术实现精准分层,识别获益人群。
总之,生物制剂的应用为慢阻肺病精准治疗提供了新的可能,但仍需在真实世界研究和长期随访中验证疗效与安全性。临床医生应关注最新指南和证据,结合患者特征制定个体化方案,以推动慢阻肺病全程管理的规范化和精准化。
(参考文献略)
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